Costimulacja komórek T

W artykule w Perspektywie, Sharpe i Abbas (wydanie z 7 września) omówiono możliwe wyjaśnienia zdarzeń niepożądanych związanych z próbą fazy przeciwciała monoklonalnego anty-CD28 TGN1412, jak opisali Suntharalingam i wsp.2. Sharpe i Abbas sugerują, że różnica w powinowactwie do CD28 między gatunkami może być ważna1. Jednak alternatywne wyjaśnienie dotyczy różnic w wiązaniu receptora Fc między gatunkami, które jest zależne od izotypu przeciwciała monoklonalnego3. Z tego powodu anty-CD3 przeciwciała monoklonalne (sygnał 1) zostały zaprojektowane w celu zmniejszenia wiązania receptora Fc. Ten proces powoduje mniejsze sieciowanie CD3 na powierzchni komórek T (poprzez wiązanie z receptorem Fc) iw konsekwencji małe uwalnianie cytokin.4 TGN1412 jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4. Poprzednie badania nad naczelnymi nieczłowieczymi wykazały, że izotyp ten jest nieskuteczny w angażowaniu receptorów Fc.5 Chociaż TGN1412 był stosowany przy 1/500 dawki, którą bezpiecznie stosowano u naczelnych innych niż człowiek, zwiększona awidność regionu Fc IgG4 w przypadku ludzkich receptorów Fc mogła mieć powodowało wystarczające sieciowanie CD28 w celu wywołania burzy cytokinowej. Taką hipotezę można przetestować eksperymentalnie.
Matt P. Wise, D.Phil.
University Hospital of Wales, Cardiff CF14 4XW, Wielka Brytania
[email protected] org.uk
Awen Gallimore, D.Phil.
Andrew Godkin, MD
Cardiff University, Cardiff CF14 4XN, Wielka Brytania
5 Referencje1. Sharpe AH, Abbas AK. Kombinacja limfocytów T – biologia, potencjał terapeutyczny i wyzwania. N Engl J Med 2006; 355: 973-975
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, i in. Burza cytokin w badaniu fazy przeciwciała monoklonalnego anty-CD28 TGN1412. N Engl J Med 2006; 355: 1018-1028
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Hale G, Clark M, Waldmann H. Potencjał terapeutyczny szczurzych przeciwciał monoklonalnych: swoistość izotypowa zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej z ludzkimi limfocytami. J Immunol 1985; 134: 3056-3061
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Przyjaciel PJ, Hale G, Chatenoud L, i in. Faza I badania zmodyfikowanego aglikozylowanego humanizowanego przeciwciała CD3 w odrzuceniu przeszczepionego nerki. Transplantation 1999; 68: 1632-1637
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Mourad GJ, Preffer FI, Wee SL, i in. Humanizowane przeciwciała monoklonalne IgG1 i IgG4 anty-CD4: wpływ na limfocyty, krew, węzły chłonne i alloprzeszczepy nerkowe u małp cynomolgus. Transplantation 1998; 65: 632-641
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Sharpe i Abbas sugerują, że ewentualne różnice w wymaganiach aktywacji nieskutecznych komórek T i komórek T pamięci mogą wyjaśniać brak sygnału biologicznego u zwierząt. Innym wyjaśnieniem, jak mówią, jest możliwa różnica w powinowactwie monoklonalnego przeciwciała anty-CD28 dla ludzkich cząsteczek CD28 i naczelnych. Towarzyszący artykuł Suntharalingama i in. nie omawia możliwych mechanizmów wywoływania burzy cytokinowej, ale zauważa, że podobne reakcje zaobserwowano w poprzednich badaniach niektórych przeciwciał antyfosfocytowych Trzecia możliwość – odmienna od swoistości przeciwciała, ale bardziej zgodna z danymi z poprzednich badań przeciwciał, które również wykazały zespoły uwalniania cytokin – polega na tym, że uwalnianie cytokiny jest indukowane przez wiązanie receptorów Fc z Fc. Oprócz syndromów uwalniania cytokin, takie wiązanie indukowałoby także superaktywację komórek T i wyjaśniałoby obserwowaną immunopatologię.
Camilo ALS Colaco, Ph.D.
ImmunoBiology, Cambridge CB2 4AT, Wielka Brytania
camilo. [email protected] co.uk
Odniesienie1. Colaco C. Co poszło okropnie źle w londyńskim badaniu klinicznym. Scientist 2006; 20: 14-14
Sieć ScienceGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Wise et al. i Colaco odnotowują dodatkowy możliwy mechanizm zespołu uwalniania cytokin, związany z wiązaniem receptora Fc. Gatunki różnią się znacznie pod względem liczby genów receptora Fc i specyficznych wzorców ekspresji typu komórkowego. Naprawdę nie rozumiemy różnic między naczelnymi nieczłowieczymi a ludźmi pod względem różnorodności receptorów Fc i brakuje nam informacji, aby dokonać międzygatunkowych porównań wiązania ludzkich podklas IgG z receptorami Fc u naczelnych innych niż ludzie.1 Istnieje potrzeba dla lepszych modeli, aby rozwiązać te problemy. Należy zauważyć, że różnice zarówno podklasy przeciwciała, jak i statusu glikozylacji przeciwciała wpływają na profil wiązania receptora Fc. Ponadto ludzka IgG4 ma niski poziom wiązania z receptorami Fc, ale nie jest nie wiążąca. Oczywiście ważne jest, aby wziąć pod uwagę charakter części Fc przeciwciał, ponieważ są one opracowane do użytku klinicznego jako środki terapeutyczne.2
Arlene Sharpe, MD, Ph.D.
Harvard Medical School, Boston, MA 02115
Abul Abbas, MD
University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143
2 Referencje1. Kaneko Y, Nimmerjahn F, Ravetch JV. Działanie przeciwzapalne immunoglobulin powodujące sialowanie Fc Fc. Science 2006; 313: 670-673
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Receptory Fc gamma: starzy przyjaciele i nowi członkowie rodziny. Immunity 2006; 24: 19-28
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(3)
[patrz też: okulistyka wrocław, stomatolog warszawa ursynów, usg wrocław prywatnie ]
[podobne: olx międzyrzec podlaski, układowe zapalenie naczyń, badania przed zajściem w ciążę po 30 ]