Cytokine Storm i przeciwciało monoklonalne anty-CD28

Wydarzenia z pierwszej fazy badania TGN1412, jak wyszczególniono w Suntharalingam i in. (Wydanie z 7 wrzesnia), to trzeźwe przypomnienie o ryzyku, które podejmują wolontariusze badań, kiedy biorą udział w próbach, ale artykuł nie zawierał żadnych komentarzy na temat stanu psychicznego badanych, ponieważ wyłoniły się one z tego doświadczenia z NDE. Ochotnicy nie tylko cierpieli z powodu funkcji nerek i płuc; byli dotknięci emocjonalnie, a może i intelektualnie. Kiedy eksperymentalny lek ma tak poważne niekorzystne skutki, warto zgłosić efekty psychologiczne, które informują o etycznym wpływie testowania eksperymentalnych schematów i pogłębiają naszą wiedzę na temat zarządzania szkodami psychicznymi. Nie wspominając o zdolności udręczonych pacjentów do powrotu do normalnego życia i pracy lub oferowanej im pomocy psychologicznej, przeglądam artykuł Suntharalingama i in. jako niekompletne.
Keri Gardner, MD, MPH
UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90024
[email protected] edu
Odniesienie1. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, i in. Burza cytokin w badaniu fazy przeciwciała monoklonalnego anty-CD28 TGN1412. N Engl J Med 2006; 355: 1018-1028
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Uważamy, że zespół uwalniania cytokin silnie przypomina zespół wstrząsu toksycznego, który jest indukowany przez superantygen gronkowcowy, który aktywuje limfocyty T, poprzez ich receptor antygenu, w celu wywołania masowego uwalniania cytokiny.1 Jednakże myszy z delecją genu CD28 są chronione od indukowanej superantygenem, podobnej do syndromu wstrząsu toksycznego.2 Ponadto peptydy blokujące wiązanie z CD28 również blokują zależne od superantygenów wydzielanie cytokin przez komórki T.3. Wszystkie te obserwacje wskazują, że limfocyty T aktywowane przez superantygen wiążą się zarówno z CD28, jak i CD28. receptor antygenu pośredniczy w syndromie wstrząsu toksycznego.
Myszy z niedoborem CD28 są chronione przed śmiercionośnym prowokowaniem superantygenem poprzez selektywne zniesienie uwalniania czynnika martwicy nowotworu (TNF) .2 Ponieważ TNF jest również silnie indukowane przez przeciwciała anty-CD28 i infuzja TNF może wywoływać chorobę podobną do zespołu wstrząsu toksycznego, 4 krótkotrwałe stosowanie środków anty-TNF może przynosić korzyści pacjentom z zespołem wstrząsu toksycznego i powiązanymi zespołami obejmującymi burzę cytokinową .
David B. Corry, MD
Dorothy E. Lewis, Ph.D.
Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030
[email protected] tmc.edu
4 Referencje1. McCormick JK, Yarwood JM, Schlievert PM. Zespół wstrząsu toksycznego i superantygeny bakteryjne: aktualizacja. Annu Rev Microbiol 2001; 55: 77-104
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Saha B, Harlan DM, Lee KP, June CH, Abe R. Ochrona przed śmiertelnym wstrząsem toksycznym poprzez ukierunkowane zakłócenie genu CD28. J Exp Med 1996; 183: 2675-2680
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Arad G, Levy R, Hillman D, Kaempfer R. Antagonista superantygenu chroni przed śmiertelnym szokiem i definiuje nową domenę aktywacji komórek T. Nat Med 2000; 6: 414-421
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Remick DG, Kunkel RG, Larrick JW, Kunkel SL Ostre działanie in vivo ludzkiego rekombinowanego czynnika martwicy nowotworu. Lab Invest 1987; 56: 583-590
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Figura 1. Figura 1. Ludzkie neutrofile eksprymujące receptor komórek T. Ekspresja receptorów komórek T . i . (wskazana na czerwono) jest przedstawiona w prawidłowym ludzkim neutrofilie krwi obwodowej (panel A) i w limfocytach od tej samej osoby, stosowanej jako komórka kontrolna (panel B). Komórki dwukrotnie zabarwiono przeciwciałem monoklonalnym przeciw receptorom komórek T . i . (czerwony) i markerowi neutrofili CD15 (zielony); jądra barwiono kontrastowo dichlorowodorkiem 4 , 6-diamidyno-2-fenylidolu (niebieski). Panel C pokazuje obecność receptorów komórek T . i . na powierzchni neutrofili z krwi obwodowej w mikroskopie elektronowym z immunogrem. Strzałki wskazują heterodimery receptora komórek T (pary).
Ekspresja CD28 przez ludzkie neutrofile została udokumentowana, a sama jej aktywacja skutkuje wydzielaniem interferonu-.1. Obecnie odkrywamy, że podgrupa ludzkich neutrofili wyraża receptor komórek T (Figura 1). Wykazaliśmy również, że kostymulacja receptora komórek T i CD28 wyzwala uwalnianie interleukiny-8 w tych komórkach.2 Dlatego neutrofile mogą reprezentować ilościowo ważny cel TGN1412 i mogą łączyć patogenezę zespołu uwalniania cytokin z wrodzony układ odpornościowy.
Kerstin Puellmann, MD
Alexander W. Beham, MD
Uniwersytet w Regensburg, 93053 Regensburg, Niemcy
Kerstin. [email protected] de
Wolfgang E. Kamiński, MD
University of Heidelberg, 68167 Mannheim, Germany
2 Referencje1. Venuprasad K, Banerjee PP, Chattopadhyay S, i in. Ludzki CD28 ulegający ekspresji w neutrofilach oddziałuje z makrofagiem B7 w celu indukowania wydzielania IFN-gamma zależnego od kinazy 3 fosfatydyloinozytolu i ograniczenia wzrostu Leishmania. J Immunol 2002; 169: 920-928
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Puellmann K, Kaminski WE, Vogel M i in. Zmienny immunoreceptor w subpopulacji ludzkich neutrofili. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 14441-14446
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Pacjenci z ekspozycją na TGN1412 opisani przez Suntharalingam i in. miał wiele klinicznych i laboratoryjnych cech zespołu aktywacji makrofagów, znanego również jako wtórna hemofagocytarna limfohistiocytoza, poważny, a czasem śmiertelny stan.1,2 Niestety, ważne kryteria diagnostyczne dla zespołu aktywacji makrofagów, 3,4, takie jak zwiększona ferrytyna i rozpuszczalne poziomy CD25, zwiększona aktywność naturalnych komórek zabójczych i specyficzne cechy histologiczne szpiku kostnego nie były zgłaszane u tych pacjentów. Ponadto nie obserwowano hepatosplenomegalii i powiększenia węzłów chłonnych, które są klasycznymi cechami zespołu aktywacji makrofagów u ochotników wystawionych na działanie TGN1412, być może z powodu bardzo ostrej natury reakcji. Jeśli scharakteryzowano go dalej, TGN1412 może dostarczyć wglądu w mechanizmy, które prowadzą do zespołu aktywacji makrofagów w innych warunkach klinicznych, takich jak młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów lub sepsa. Zrozumienie to może również pomóc w radzeniu sobie z przyszłymi sytuacjami podobnymi do opisanych przez Suntharalingam i wsp., W których dowody z badań klinicznych, w tym z udziałem pacjentów z zespołem aktywacji makrofagów, mogą pomóc w opiece nad dotkniętymi chorobą pacjentami.3
Facundo Garcia-Bournissen, MD
Mariana Boragina, MD
Shinya Ito, MD
Szpital dla chorych dzieci, Toronto, ON M5G 1X8, Kanada
facundo. [email protected] ca
4 Referencje1 Emmenegger U, Schaer DJ, Larroche C, Nefte
[patrz też: teoria pięciu przemian, endometrioza a ciąża, endometrioza w odbycie objawy ]
[przypisy: vigrax jak stosować, purinasin, polmed starogard gdański ]