Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad 7

W panelu D analiza eksonu 8 genu p53 w rodzinie Pacjenta 8 i kontroli wykazała wariantowy allel w próbkach od członków rodziny II-2, III-1, III-2 (proband) i III- 3. PC oznacza raka trzustki, guz mózgu BT (glejaka), mięsaka nerwiaka NS NS, mięsaka tkanek miękkich SS (złośliwy włóknisty guzek), raka piersi BC, OS osteosarcoma, raka płuc LC (gruczolakorak) i raka żołądka GC. Kropki oznaczają nośniki mutacji. Inne symbole są wyjaśnione w legendzie do rysunku 1. Trzy dodatkowe mutacje nonsensowne i jedna mutacja missense stwierdzono u pacjentów z historią raka w rodzinie (ryc. 4). Delecja dwóch zasad w kodonach od 209 do 210, która powoduje przedwczesne zatrzymanie w kodonie 214, została wykryta w próbce krwi od ośmioletniej dziewczynki ze złośliwym histiocytoma włóknistym (pacjent 5 w Tabeli 1). Po ojcowskiej stronie jej rodziny miała miejsce historia raka, szczególnie nowotworów pochodzenia neuronalnego, chociaż rak nigdy nie został zdiagnozowany u ojca dziewczyny (ryc. 4A). W drugim przypadku zidentyfikowaliśmy insercję jednej cytozyny w odcinku sześciu cytokin obejmujących kodony od 71 do 72 u młodej kobiety z mięsakiem kostnym (pacjent 6 w tabeli i na fig. 4B). Ta mutacja powoduje przedwczesne zatrzymanie w kodonie 148. W trzecim przypadku transwersję z adeniny do tyminy przy pierwszym nukleotydzie w kodonie 120 stwierdzono u pacjenta z osteosarcoma, u którego następnie rozwijały się inne guzy pierwotne (pacjent 7 w tabeli i Ryc. 4C). Ta mutacja prowadzi bezpośrednio do nowego kodonu stop. Chociaż inni członkowie tych trzech rodzin nie byli dostępni do analizy DNA, matki obu probantów z osteosarcoma miały przedmenopauzalny obustronny rak piersi (ryc. 4B i 4C).
W czwartym przypadku, przejście od cytozyny do tyminy w kodonie 282 stwierdzono na jednym allelu p53 ułożonym konstytucyjnie (Pacjent 8 w Tabeli 1). Ta mutacja powoduje substytucję tryptofanu, w którym normalnie występuje reszta argininy w białku p53. Chociaż ta mutacja znajduje się w ewolucyjnie konserwowanych regionach genu p53, znajduje się w dół od innych mutacji missense, które znaleźliśmy i od wszystkich wcześniej opublikowanych mutacji missense w genie p53.3, 4, 23 Proband tej rodziny (pacjent 8) rozpoznano osteosarcoma w wieku 10 lat i miał obszerną rodzinną historię nowotworów złośliwych z niezwykłą częstością występowania raka żołądka po stronie ojcowskiej. Nasza analiza wykazała, że mutacja zarodkowa przenoszona przez proband i jej chorego ojca była również obecna w jej dwóch najwyraźniej zdrowych siostrach, które miały 15 i 9 lat w czasie badania (ryc. 4D).
Polimorfizmy w sekwencjach kodujących genu p53
Tabela 2. Tabela 2. Rzadkie polimorfizmy w sekwencji kodującej genu p53. * Poza mutacjami opisanymi powyżej, które zwiększają podatność na raka, odkryliśmy sześć dziedzicznych odmian sekwencji kodujących genu p53 (Tabela 2). Jednym z nich jest uprzednio opisany neutralny polimorfizm w kodonie 72 (72Pro do 72Arg), bez poznanych lub przewidywanych fenotypowych konsekwencji.28 Dwie z pozostałych pięciu zmian to ciche mutacje: jedna w kodonie 36 (36Pro na 36Pro) i druga w kodon 213 (213Arg do 213Arg)
[więcej w: nfz lublin czas oczekiwania na sanatorium, olx drawsko pomorskie, polmed starogard gdański ]