Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad 8

Znaleźliśmy trzy nowe substytucje nukleotydów, które skutkują substytucjami aminokwasów. Dwa prowadzą do konserwatywnych zmian aminokwasów: jeden w kodonie 11 (1 lGlu do 11Gln), a drugi w kodonie 31 (od 31 do 31). Trzecia zmiana aminokwasu w kodonie 49 (49Asp do 49His) jest względnie niekonserwatywną substytucją. Wszystkie trzy allele znaleziono u pacjentów z mięsakiem i zdrowymi populacjami kontrolnymi, które badaliśmy. Ten wariant allelu może mieć fenotypowe konsekwencje, ale nasze dane nie wykluczają, że jest to neutralny polimorfizm, ponieważ leży on poza konserwatywnymi regionami białka. Dyskusja
Mutacje genu supresorowego p53 są powszechne w rozwoju wielu nowotworów, w których mogą wystąpić zarówno recesywne utrata funkcji i dominujące mutacje aktywujące . Chociaż dowody sugerują, że jego rola polega na późniejszych etapach złośliwej progresji, 29 niedawne odkrycie mutacji w linii płciowej tego genu w rodzinach podatnych na raka z zespołem Li-Fraumeni podnosi kilka ważnych pytań.3, 4 Pierwsza dotyczy częstości występowania mutacje genów p53 u pacjentów z mięsakiem, u których nie występowała w wywiadzie złośnica w rodzinie. W tym badaniu zidentyfikowano trzech takich pacjentów. Każdy był dotknięty mięsakiem kostnym, a każdy nosił zmutowany allel p53 jako defekt konstytucyjny. Ponieważ jeden z tych pacjentów (pacjent 2) miał wywiad chorobowy w przeszłości przed rozpoznaniem osteosarcoma, tylko 2 z 8 nosicieli mutacji p53 linii zarodkowej zidentyfikowanych wśród 196 pacjentów z mięsakiem w naszym badaniu można uważać za mających sporadyczne przypadki osteosarcomy w prezentacja. W związku z tym ułamek pacjentów z pozornie sporadycznym mięsakiem, którzy niosą mutację genu p53 w linii płciowej jest prawdopodobnie bardzo niski, rzędu do 2 procent. Dla porównania, 12 procent pacjentów z retinoblastomem prostym ma nowe mutacje w genie zarodkowym genu retinoblastoma, a trzy czwarte dziedzicznych przypadków obejmuje nowe mutacje w genie zarodkowym.2 Niedostatek nowych mutacji w genach p53 w naszym badaniu może wskazywać, że wiele mutacje missense w genie p53 są śmiertelne podczas embriogenezy, a tylko ograniczona liczba subtelnych zmian jest nieuleczalna. Najnowsze dowody potwierdzają ten argument. Jedno z badań wykazało, że białka p53 z substytucją w kodonie 248, podobne do trzech z siedmiu mutacji mobinów linii zarodkowych opisanych w innym miejscu, nie tworzą kompleksu z białkiem typu dzikiego .30 Ponieważ mutacje genu p53, które działają dominująco wydają się dezaktywować dziki -typowe białko poprzez tworzenie tego kompleksu, 31 wydaje się prawdopodobne, że mutacje kodonu 248 są niekletne i są dozwolone w linii płciowej, ponieważ są recesywne.
Nieoczekiwane odkrycie mutacji genu p53 w linii płciowej rzuca dodatkowe światło na rolę tego genu w ludzkim raku. Występowała jednakowa liczba mutacji nonsensu i missense genu p53 w zarodku u pacjentów z mięsakiem. Fenotyp kliniczny, penetrance i spektrum nowotworów związanych z dwoma rodzajami mutacji były nie do odróżnienia, co można zaobserwować porównując rodowód pacjenta z tym z Pacjenta 4
[więcej w: minoksydyl, aspicam bio, numer w kolejce do sanatorium ]