Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem

HEREDITARNE mutacje genów supresorowych zostały skorelowane z genetyczną predyspozycją do raka, a kilka takich genów zostało powiązanych z odrębnymi rodzinnymi zespołami nowotworowymi.1 Najlepszym badanym przykładem jest retinoblastoma; około 40 procent przypadków wynika z mutacji w genie zarodkowym genu retynoblastoma (pozostałe 60 procent przypadków jest niepłodnych i wynika z mutacji somatycznych) .2 Pacjenci z dziedziczną postacią mają wysokie ryzyko wieloogniskowego siatkówczaka i innych nowotworów, oraz mogą przekazać chorobę swojemu potomstwu jako cechę autosomalną dominującą. Trzy czwarte dziedzicznych przypadków siatkówczaka występuje u pacjentów, u których nie występowała historia choroby w wywiadzie rodzinnym i są one spowodowane nowymi mutacjami w linii płciowej; przypadki niedziedziczne są jednogłosowe, ze starszym średnim wiekiem. Jeśli retinoblastoma jest jednolita w chwili rozpoznania, nie zawsze możliwe jest odróżnienie dziedzicznej od niedziedzicznej postaci choroby. Ostatnie odkrycia wskazują, że dziedziczenie wariantowego allelu genu p53 może również predysponować pacjentów z zespołem Li-Fraumeni do raka, co prowadzi do wysokiego ryzyka wystąpienia mięsaka kości i tkanek miękkich, raka sutka i innych nowotworów.3, 4 Rodziny z tym zespołem charakteryzuje się probandem z mięsakiem i co najmniej dwoma innymi bliskimi krewnymi z mięsakiem lub rakiem.5 Produkt genu p53 został po raz pierwszy opisany jako białko komórkowe, które tworzy kompleks z antygenem dużych T w komórkach transformowanych SV40. Ostatnie badania wykazały, że funkcją produktu genu p53 typu dzikiego jest kontrolowanie normalnego cyklu komórkowego poprzez regulację transkrypcji 7, 8 lub replikacji DNA, 9 10 i inne badania wyjaśniają, że gen p53 jest najlepiej sklasyfikowany, podobnie jak gen retynoblastoma, jako supresor guza.11, 12 mutacji somatycznych tego genu znaleziono w wielu typach nowotworów, w tym wszystkich głównych nowotworów składowych zespołu Li-Fraumeni.13 14 15 16
W porównaniu z rodzinnym siatkówczakiem zespół Li-Fraumeni jest jednak względnie rzadki.6, 17 Można wyjaśnić, że spektrum nowotworów związanych z tym zespołem jest zróżnicowane, występuje we wczesnym okresie życia, aw wielu przypadkach ma złe rokowanie. [18] Z kolei odsetek pacjentów z siatkówczakiem, którzy przeżyją dorosłość, przekracza 90 procent. Alternatywnym wyjaśnieniem może być to, że zespół Li-Fraumeni, zgodnie z definicją kliniczną, obejmuje tylko podgrupę pacjentów z rakiem, którzy mają mutacje w linii płciowej. gen p53. Może to być prawdą, jeśli cechy kliniczne związane z takimi mutacjami są bardzo niejednorodne, w zależności od konkretnej mutacji obecnej lub innych czynników genetycznych lub środowiskowych. Badania wykazały, że zarówno duże delecje lub insercje, jak i małe (punktowe) mutacje mogą być onkogenne w genie p53, 20, 21, ale większość somatycznych mutacji punktowych skupia się w pięciu oddzielnych regionach genu, które wszystkie były wysoce konserwatywne podczas ewolucji. 22 Siedem wcześniej zgłoszonych mutacji p53 w linii płciowej jest jeszcze mniej zróżnicowanych: wszystkie są substytucjami aminokwasów występującymi pomiędzy kodonami 242 i 258,3, 4, 23
W tym badaniu zajęliśmy się kilkoma pytaniami, starając się określić rolę genu p53 w nowotworach ludzkich
[podobne: olx szydłowiec, leczenie w komorze hiperbarycznej, aspicam bio ]