Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi ad 5

Chociaż nowotwory zarodkowych komórek jajowych były związane z zespołem Li-Fraumeni, 27 ta rodzina nie zawierała innych członków z rakiem. Pięć lat po rozpoznaniu guza pierwotnego probanda miała chondroblastyczny mięsak kostny lewego obojczyka, który pojawił się w polu promieniowania pierwszego guza. Analiza jej DNA leukocytów ujawniła mutację p53 linii płciowej w kodonie 282. Jej matka wykazała następnie identyczną mutację. Mięsień wrzeciona w czoło rozwinął się u Pacjenta 38 w wieku 22 lat, a osiem lat później pojawił się gruczolakorak żołądka. Poza swoją babcią ze strony matki, która zmarła na raka mózgu, pacjent nie miał bliskich krewnych z rakiem. Zidentyfikowaliśmy zarodkową mutację p53 kodonu 273. Podczas gdy kończyliśmy naszą analizę i otrzymywaliśmy próbki DNA leukocytów od członków rodziny, stwierdzono, że 11-letni syn pacjenta miał pleomorficzny mięsak prążkowanokomórkowy uda. Później odkryto, że nosi tę samą mutację co jego ojciec.
Pacjent 49 otrzymał rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego w 1973 roku, w którym to czasie zdiagnozowano raka u kilku odległych krewnych, ale nie u krewnych pierwszego stopnia. Pacjentka miała raka okrężnicy, podobnie jak jeden wujek matki. Rodzice pacjenta, którzy są drugimi kuzynami, nie mieli raka. Ten pacjent miał mutację p53 linii płciowej w kodonie 325 egzonu 9, kodonie, który jest konserwowany u ssaków, ale nie u niższych kręgowców. Mutacje w tym kodonie nie zostały zgłoszone u pacjentów z guzami sporadycznymi. Badania rodzinne wykazały, że matka probanda i jedna z jego sióstr mają tę samą mutację. Chociaż żadna z nich nie chorowała na raka, u każdego stwierdzono zmiany torbieli w piersi lub jajniku, a siostra pacjenta ma ostatnio dowody na dysplazję szyjki macicy. Pacjent ma wiele miejsc z cafebabelim, sugerujących nerwiakowłókniakowatość.
W związku z tym zidentyfikowano pięć nosicieli mutacji p53 w rodzinach probantów, a rak nie rozwinął się jeszcze w dwóch z nich. Zgodnie z analizą rodowodu, istnieje co najmniej 16 innych potencjalnych nosicieli, z których tylko miał raka do tej pory. Niestety, próbki krwi od tych członków rodziny nie były dostępne do badań.
Dyskusja
Hipoteza mówiąca, że konstytucjonalne defekty genetyczne leżą u podstaw rozwoju nowotworów w wielu narządach, opiera się częściowo na zwiększonej częstotliwości występowania drugiego złośliwego nowotworu u osób, które przeżyły nowotwór wieku dziecięcego.18, 21 Opisaliśmy wykrywanie mutacji w linii płciowej supresora nowotworów p53 gen w DNA leukocytów od 59 pacjentów, którzy mieli drugie nowotwory, ale nie mieli historii rodzinnej zgodnej z zespołem Li-Fraumeni. Czterech z tych pacjentów miało mutacje w germinie p53, które najprawdopodobniej przyczyniły się do powstania obu nowotworów. Jedna zmiana, mutacja missense (powodująca substytucję pojedynczego aminokwasu) z udziałem kodonu 248 w eksonie 7, była identyczna z mutacjami poprzednio związanymi z zespołem Li-Fraumeni10. Dwa inne były mutacjami w kodonach 273 i 282 w wysoce konserwatywnych region egzonu 8, gdzie mutacje p53 występują często w guzach sporadycznych, ale nie były wcześniej zgłaszane w linii płciowej
[więcej w: okulista bez skierowania, olx drawsko pomorskie, vigrax jak stosować ]