Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi ad 6

Czwarta zmiana, w rodzinie 49, dotyczyła germinalnej mutacji p53 w eksonie 9, wpływając na resztę aminokwasową, która jest konserwowana u ssaków, ale nie u niższych kręgowców.28 Dopóki funkcja biologiczna tej mutacji nie zostanie określona, musimy być ostrożni w interpretowaniu jej znaczenie. Ta mutacja reprezentuje niezwykłą sytuację mutacji p53 w linii płciowej, która jest związana zarówno z rakiem okrężnicy, jak i chłoniakiem nieziarniczym, chociaż mutacje somatyczne p53 często były identyfikowane w takich guzach.25, 29, 30 Próby wyjaśnienia wyższego ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów u osób, które przeżyły nowotwór wieku dziecięcego, były hamowane przez niepewność co do różnych czynników związanych z guzem pierwotnym, związanymi z nim niedoborami odporności, czynnikami genetycznymi i leczeniem. Znaczenie mutacji linii płciowej w genach supresorowych nowotworów po raz pierwszy wskazano w badaniach genów glejaka siatkówki.31 Ważne jest, aby pamiętać, że jedynymi pacjentami z retinoblastomem, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego guza, często osteosarcoma, są osoby z dziedziczną postać choroby.32 33 34 35 Zmutowane allele p53, które zidentyfikowaliśmy, kodują również zmienione białka, które najprawdopodobniej są nosicielami predysponującymi do rozwoju jednego lub więcej nowotworów we wczesnym wieku. Mechanizm działania tych nieprawidłowych białek na indukcję raka nie jest jasny. Dowody sugerują, że zmutowane białko p53 nie spełnia swojej normalnej funkcji jako negatywny regulator cyklu komórkowego, wyznaczając stadium transformacji komórkowej z powodu nagromadzenia innych zmian genetycznych i komórkowych.
Mutacje p53 genów nie zostały zidentyfikowane u 55 z 59 pacjentów w naszym badaniu, co sugeruje, że inne mechanizmy przyczyniły się do ich drugiego raka. Jedną z możliwości jest to, że niektórzy z tych pacjentów mieli mutacje p53 linii zarodkowej zlokalizowane poza eksonami 5 do 9, region badany w tym badaniu. Bardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem dużej liczby negatywnych przypadków jest to, że drugie raki odzwierciedlają złożoną interakcję między podstawowym leczeniem a inaktywacją licznych genów supresorowych guza, wraz z innymi czynnikami genetycznymi, w tym genami naprawy DNA i niedoborami odporności. Ponieważ te dodatkowe geny są zidentyfikowane, ważne będzie, aby ocenić ich rolę w przyczynianiu się do drugiego raka.
Nasze wyniki pokazują, że pacjentów z mutacjami p53 w linii płciowej nie można zidentyfikować wyłącznie poprzez przegląd historii raka w rodzinie. Jak pokazują rodowody Pacjentów 6 i 49 oraz prawdopodobnie Pacjenta 38, mutacja p53 może zostać odziedziczona od rodzica, który nie ma klinicznych dowodów na raka w momencie rozpoznania choroby u dziecka. Uważa się, że czas wystąpienia nowotworu złośliwego u osoby, która ma mutację jednego allelu p53, zależy od stochastycznej akwizycji jednej lub więcej dodatkowych nieprawidłowości genetycznych w komórce, która powoduje powstanie złośliwego klonu. W związku z tym rak może rozwinąć się u dziecka przed wystąpieniem nowotworu u rodzica dotkniętego chorobą lub u innego chorego krewnego pierwszego stopnia. Scenariusz ten ilustruje fakt, że nowotwory złośliwe zostały niedawno zdiagnozowane u krewnych trzech pacjentów z mutacjami p53 w linii komórkowej w naszym badaniu (pacjenci 6, 38 i 49), z których żaden nie miał rodzinnej historii raka, gdy zostali włączeni do badania.
W niektórych zaburzeniach genetycznych, takich jak choroba Huntingtona, mutacje w linii płciowej są w dużej mierze dziedziczone
[patrz też: stomatolog warszawa wola, leczenie w komorze hiperbarycznej, minoksydyl ]