Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi

Gen supresorowy p53 znajdujący się na krótkim ramieniu ludzkiego chromosomu 17,1, 2 koduje fosfoproteinę jądrową o masie cząsteczkowej 53 kb zaangażowaną w kontrolę proliferacji komórkowej.3 4 5 6 7 Mutacje nabyte w p53 są najczęstszymi nowotworami- specyficzne zmiany genetyczne zaobserwowane do tej pory, zidentyfikowane w większości głównych typów raka. 8, 9 Ponadto, mutacje linii płciowej w p53 zostały niedawno zidentyfikowane w rodzinach z zespołem Li-Fraumeni, rzadkim rodzinnym zespołem nowotworowym charakteryzującym się niezwykle wysoką częstością występowania mięsaki, przedmenopauzalne raki piersi i inne różnorodne nowotwory, w szczególności nowotwory mózgu, białaczki i raki nadnercza.10 11 12 13 14 15 Rodziny z zespołem Li-Fraumeni zostały opisane jako obejmujące proband z mięsakiem zdiagnozowanym we wczesnym okresie życia i dwiema bliskimi krewniaki z nowotworami, które rozwijają się przed osiągnięciem wieku 45,13 lat, 14 Ogólna częstotliwość mutacji p53 w linii płciowej jest nieznana, a specyficzna dla wieku i miejsca penetracja tych mutacji nie została odpowiednio zdefiniowana. Analiza statystyczna sugeruje, że 5 do 10 procent dzieci z mięsakami tkanek miękkich należy do rodzin z zespołem Li-Fraumeni, w których rozkład nowotworów najlepiej wyjaśnić na podstawie rzadkiej cechy autosomalnej dominującej. U nosicieli tej cechy prawdopodobieństwo, że rak inwazyjny rozwinie się przed 30 rokiem życia, szacuje się na 50%, w porównaniu z 1% w populacji ogólnej.16, 17
Przegląd fenotypów nowotworowych w rodzinach z zespołem Li-Fraumeni ujawnia wysoką częstość występowania drugich pierwotnych guzów u pacjentów, którzy przeżywają swój pierwszy nowotwór. 10, 11, 17 18 19 20 21 Pacjenci z siatkówczakiem, który jest wynikiem inaktywacji innego guza – gen supresorowy, również ma wysokie ryzyko wtórnych nowotworów. Retinoblastoma może występować w sposób sporadyczny, w którym mutacje występują w obu kopiach genu w pojedynczej komórce siatkówki lub w formie dziedzicznej, w której każda komórka w ciele przenosi mutację w jednej z dwóch kopii genu. Jedynymi pacjentami z siatkówczakiem, u których występuje zwiększone ryzyko rozwoju drugiego guza, są chorzy z dziedziczną postacią choroby. Dlatego najważniejszym czynnikiem ryzyka w rozwoju drugiego nowotworu złośliwego u pacjentów z retinoblastomą jest obecność mutacji w linii płciowej w genie supresorowym nowotworu siatkówki.
Rzadkość zespołu Li-Fraumeni, w przeciwieństwie do wysokiej częstotliwości mutacji p53 w sporadycznych (niezwiązanych z rakiem) nowotworach, sugeruje, że zmiany tego genu mogą występować w liniach rozrodczych rodzin bez historii nadwyżkowych nowotworów. Jeśli tak, wczesna identyfikacja osób niosących takie mutacje przyczyniłaby się do naszego zrozumienia karcynogenezy oraz poradnictwa genetycznego i terapii dla młodych pacjentów z rakiem.
Aby rozpocząć poszukiwanie mutacji p53 w linii płciowej u takich pacjentów poza rodzinami, o których wiadomo, że mają zespół Li-Fraumeni, oceniono DNA leukocytarne krwi od dzieci lub młodych dorosłych, którzy mieli drugi nowotwór złośliwy.
Metody
Badanie to obejmowało 59 pacjentów, 28 z MD Anderson Cancer Center University of Texas, 18 z St.
[hasła pokrewne: leczenie w komorze hiperbarycznej, minoksydyl, aspicam bio ]