Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad

Po pierwsze, zbadaliśmy możliwość, że przez analogię do siatkówczaka niektórzy pacjenci z mięsakami kości i tkanek miękkich i bez rodzinnych wywiadów nowotworowych mogą być nosicielami nowych mutacji w linii germinalnej w locus p53. Ta grupa może być nieodróżnialna od innych pacjentów z mięsakami w momencie rozpoznania pierwszego guza, ale będą oni nosili wysokie ryzyko wystąpienia dodatkowych nowotworów pierwotnych podczas ich życia i mogą przekazywać tę predyspozycję swojemu potomstwu. Po drugie, zbadaliśmy możliwość, że niektórzy pacjenci z mięsakiem, których osobista lub rodzinna historia raka sugerują predyspozycję do raka, ale którzy niekoniecznie pasują do kryteriów zespołu Li-Fraumeni, noszą mutacje genu p53 w linii płciowej. Wreszcie, nasze badanie pozwala na bezpośrednie porównanie klinicznych objawów choroby w dwóch grupach pacjentów z mięsakiem: tych, którzy niosą mutacje genów p53 z linii germinalnej i tych, którzy tego nie robią. Odpowiedzieliśmy na te pytania, badając 196 pacjentów z mięsakiem pod kątem mutacji w linii płciowej genu p53, stosując kombinację amplifikacji genomowego DNA z reakcją łańcuchową (PCR), analizę z polimorfizmem konformacji pojedynczej nici (SSCP) i bezpośrednie sekwencjonowanie genomu . Czytaj dalej Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad

Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem

HEREDITARNE mutacje genów supresorowych zostały skorelowane z genetyczną predyspozycją do raka, a kilka takich genów zostało powiązanych z odrębnymi rodzinnymi zespołami nowotworowymi.1 Najlepszym badanym przykładem jest retinoblastoma; około 40 procent przypadków wynika z mutacji w genie zarodkowym genu retynoblastoma (pozostałe 60 procent przypadków jest niepłodnych i wynika z mutacji somatycznych) .2 Pacjenci z dziedziczną postacią mają wysokie ryzyko wieloogniskowego siatkówczaka i innych nowotworów, oraz mogą przekazać chorobę swojemu potomstwu jako cechę autosomalną dominującą. Trzy czwarte dziedzicznych przypadków siatkówczaka występuje u pacjentów, u których nie występowała historia choroby w wywiadzie rodzinnym i są one spowodowane nowymi mutacjami w linii płciowej; przypadki niedziedziczne są jednogłosowe, ze starszym średnim wiekiem. Jeśli retinoblastoma jest jednolita w chwili rozpoznania, nie zawsze możliwe jest odróżnienie dziedzicznej od niedziedzicznej postaci choroby. Ostatnie odkrycia wskazują, że dziedziczenie wariantowego allelu genu p53 może również predysponować pacjentów z zespołem Li-Fraumeni do raka, co prowadzi do wysokiego ryzyka wystąpienia mięsaka kości i tkanek miękkich, raka sutka i innych nowotworów.3, 4 Rodziny z tym zespołem charakteryzuje się probandem z mięsakiem i co najmniej dwoma innymi bliskimi krewnymi z mięsakiem lub rakiem.5 Produkt genu p53 został po raz pierwszy opisany jako białko komórkowe, które tworzy kompleks z antygenem dużych T w komórkach transformowanych SV40. Ostatnie badania wykazały, że funkcją produktu genu p53 typu dzikiego jest kontrolowanie normalnego cyklu komórkowego poprzez regulację transkrypcji 7, 8 lub replikacji DNA, 9 10 i inne badania wyjaśniają, że gen p53 jest najlepiej sklasyfikowany, podobnie jak gen retynoblastoma, jako supresor guza.11, 12 mutacji somatycznych tego genu znaleziono w wielu typach nowotworów, w tym wszystkich głównych nowotworów składowych zespołu Li-Fraumeni.13 14 15 16
W porównaniu z rodzinnym siatkówczakiem zespół Li-Fraumeni jest jednak względnie rzadki.6, 17 Można wyjaśnić, że spektrum nowotworów związanych z tym zespołem jest zróżnicowane, występuje we wczesnym okresie życia, aw wielu przypadkach ma złe rokowanie. Czytaj dalej Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 8

Odkrycie to jest wprost sprzeczne z tym stwierdzonym przez Byrne i wsp., 12, którzy stwierdzili znaczny wzrost ryzyka w starszym wieku w naturalnej menopauzie u kobiet z wywiadem rodzinnym w kierunku raka piersi. Potrzebne są dodatkowe badania, aby wyjaśnić tę niekonsekwencję. Metodologiczne ograniczenia tego badania wymagają rozważenia. Dane dotyczące wywiadu rodzinnego na temat raka piersi uzyskano od samych kobiet; nie próbowaliśmy weryfikować zgłoszeń choroby wśród krewnych. Jednak dokładność doniesień o raku piersi wśród matek i sióstr jest doskonała64. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 8

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 7

Chociaż sugerowano interakcję stosunku talii do bioder i wywiadu rodzinnego w powodowaniu cukrzycy insulinoniezależnej, 58 związek pomiędzy tymi czynnikami a ryzykiem raka piersi nie został wcześniej opisany. Wiele badań wykazało, że czynniki genetyczne mają wpływ na otyłość59 60 61 i na rozkład tkanki tłuszczowej61, 62. Badanie przeprowadzone przez Stunkarda i jego kolegów, na przykład 60, wykazało, że odziedziczalność wskaźnika masy ciała u samic bliźniąt wychowanych oddzielnie może zbliżyć się do 70 procent. Jedna z możliwych hipotez podnoszona przez nasze dane jest taka, że rodzinna agregacja raka piersi u kobiet po menopauzie i rodzinne modele odkładania tłuszczu w jamie brzusznej są częścią wspólnej ścieżki mechanistycznej. Co najmniej jedno badanie wykazało, że rodzeństwo kobiet z rakiem piersi jest bardziej otyłe niż dopasowane do wieku grupy kontrolne.32 We wcześniejszym doniesieniu opartym na dwuletnich obserwacjach tej kohorty, 43 zwiększenie ryzyka raka sutka związane z stosunek wysokich talii do bioder był ograniczony do starszych kobiet o wysokim wskaźniku masy ciała. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 7

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 6

Jako zmienne towarzyszące uwzględniono wszystkie wcześniej określone zmienne, z wyjątkiem wieku w pierwszej ciąży, który był reprezentowany przez zmienne wskaźnikowe dla następujących kategorii: <20, 20 do 24, 25 do 29 i . 30 lat i bez ciąż (nierodzone) . Chociaż jedyny znaczący wzrost ryzyka związanego z wysokim stosunkiem talii do bioder zaobserwowano dla grupy z górnym kwintylem kobiet z historią raka piersi w rodzinie (ryzyko względne = 2,4; przedział ufności 95%, 1,5 do 3,8) (ryc. 1), test na liniową zależność dawka-odpowiedź na pięciu poziomach wykazał jedynie znaczenie graniczne (P = 0,052). Nie zaobserwowano takiego trendu u kobiet bez wywiadu rodzinnego z rakiem piersi (P = 0,89). Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 6

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 5

Jednak wpływ ten był w dużej mierze ograniczony do kobiet, u których w rodzinie nie występował rak piersi. Ryzyko raka piersi w zależności od wieku w okresie menopauzy zostało przeanalizowane zarówno dla kobiet, które zgłosiły naturalną menopauzę, jak i dla tych, u których menopauza była wynikiem operacji lub terapii medycznej. Nie wykazano istotnego obniżenia ryzyka u kobiet z wczesną menopauzą naturalną lub medyczną, niezależnie od wywiadu rodzinnego. Chociaż ryzyko związane z późniejszym wiekiem w pierwszej ciąży było widoczne w całej kohorcie (P dla trendu = 0,0026), związek był znacznie silniejszy u kobiet z historią raka piersi w rodzinie; Pierwsza ciąża w wieku 30 lat lub później wiązała się z podwojeniem ryzyka u kobiet bez wywiadu rodzinnego z rakiem piersi, ale z 5,75-krotnym wzrostem ryzyka u kobiet z rodzinną historią choroby. Posiadanie dzieci (parytet,> 0) nie wiązało się z niższym ryzykiem u kobiet bez wywiadu rodzinnego na raka piersi. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad 5

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie czesc 4

Spośród 493 kobiet z nowymi przypadkami raka piersi zidentyfikowanymi do 31 grudnia 1989 r. 83 (16,8%) miało pozytywny wywiad rodzinny, a 386 (78,3%) miało negatywną historię rodzinną; dodatkowych 24 kobiet (4,9 procent) nie można było sklasyfikować z powodu brakujących danych. Skorygowane względem wieku ryzyko względne raka piersi związane z historią raka piersi w rodzinie wyniosło 1,53 (przedział ufności 95%, 1,21 do 1,94). Tabela 2. Tabela 2. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie czesc 4

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie cd

Dane dotyczące historii rozrodczej i menstruacyjnej, takie jak wiek w wieku menarche i wiek w pierwszej ciąży, zostały podzielone na cztery lub pięć kategorii. Ponieważ wiarygodność danych dotyczących krewnych drugiego stopnia jest niska, 37 w naszych analizach dotyczących wpływu historii raka piersi na rodzinę wykorzystaliśmy tylko dane dotyczące statusu matek, sióstr i córek (krewnych płci żeńskiej pierwszego stopnia). Obecność raka piersi u jednego lub więcej krewnych pierwszego stopnia uważano za pozytywną historię rodzinną. Okres obserwacji dla każdej kobiety został wyznaczony jako czas od wypełnienia kwestionariusza podstawowego do jednego z następujących zdarzeń, wymienionych w porządku malejącym według priorytetu: data rozpoznania raka piersi, data śmierci (jeśli śmierć miała miejsce w stanie Iowa), data, w której kobieta wyprowadziła się z Iowa (jeśli jest znana), punkt środkowy przerwy między ostatnim kontaktem kontrolnym a 31 grudnia 1989 r. (jeśli data odejścia kobiety z Iowa była nieznana ) lub środek odstępu między datą ostatniego kontaktu a datą śmierci (w przypadku zgonów u kobiet, które przeprowadziły się z Iowa). Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie cd

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad

Status kobiet, które nie odpowiedziały na dalsze badania, został ustalony na podstawie krajowej usługi zmiany adresu w amerykańskiej usłudze pocztowej (w celu identyfikacji kobiet, które wyprowadziły się poza stan) oraz Narodowego Narodowego Stowarzyszenia Śmierci w Narodowym Centrum Zdrowia. Statystyka (w celu wykrycia przypadków śmierci poza państwem). Korzystanie z obu źródeł danych pozwoliło nam określić status życiowy wszystkich, z wyjątkiem 197 kobiet (0,5 procent), z których każda została zidentyfikowana jako obecnie nie mieszkająca w stanie Iowa. Kohorta kobiet, u których stwierdzono ryzyko incydentu raka piersi, wykluczyła osoby, które zgłosiły w pierwotnym kwestionariuszu, że były przedmenopauzalne (n = 569) lub, że miały poprzednią mastektomię (n = 1764), częściowe usunięcie piersi ( n = 106) lub raka innego niż rak skóry (n = 2293). Po wykluczeniu tych kobiet, 37 105 pozostało w kohorcie i włączono je do naszych analiz. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie ad

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie

JEDNYM z najsilniejszych predyktorów kobiecego ryzyka raka sutka jest obecność choroby w jej najbliższej rodzinie, szczególnie jeśli krewny miał obustronny rak piersi1 2 3 lub miał chorobę we wczesnym okresie życia.3 4 5 6 7 8 9 Stowarzyszenie historii rodzinnej ze zwiększonym ryzykiem choroby nie można wytłumaczyć innymi cechami, takimi jak wiek w okresie menopauzy, wiek w okresie menarche, parytet lub liczba lat menstruacji.4, 6 7 8 Dowody sugerują raczej, że historia rodzinna modyfikuje wpływ innych znanych czynników ryzyka; zmniejszone ryzyko związane z późnym wiekiem w okresie menarche może być ograniczone do kobiet bez wywiadu rodzinnego z rakiem piersi, 4, 6, 10, podczas gdy skutki większego wieku w pierwszej ciąży, wiek w menopauzie lub menstruacja ponad 35 lata mogą być bardziej szkodliwe u kobiet z rakiem piersi w rodzinie.6, 10 11 12 Zainteresowanie czynnikami genetycznymi w raku sutka wzrosło dzięki ostatnim doniesieniom o powiązaniu genów podatności w wybranych rodzinach wysokiego ryzyka. Zespół Li-Fraumeni, którego rak piersi jest integralną cechą, został przypisany odziedziczonym mutacjom w genie p53.13. Związek ten nie został jednak wykazany w rodzinach z agregacją samego raka piersi.15 Powiązanie anonimowe markery na chromosomie 17q opisane przez Hall i wsp. [16] były ograniczone głównie do rodzin z przedmenopauzalnym rakiem piersi. To odkrycie zostało ostatnio potwierdzone w trzech dużych rodzinach z wczesnym początkiem raka sutka i jajnika17. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie