Przerwanie pod kontrolą CD4 + z leczenia przeciwretrowirusowego

Pomimo spadku zachorowalności i śmiertelności za pomocą złożonej terapii przeciwretrowirusowej, jego skuteczność jest ograniczona przez zdarzenia niepożądane, problemy z przyleganiem i oporność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Metody
My losowo przypisaliśmy osoby zakażone wirusem HIV, które miały liczbę komórek CD4 + powyżej 350 na milimetr sześcienny do ciągłego stosowania terapii antyretrowirusowej (grupa supresji wirusa) lub epizodycznego stosowania terapii przeciwretrowirusowej (grupa konserwująca leki). Zastosowanie epizodyczne polegało na odroczeniu terapii do momentu zmniejszenia liczby komórek CD4 + do wartości poniżej 250 na milimetr sześcienny, a następnie do leczenia, aż liczba komórek CD4 + wzrośnie do ponad 350 na milimetr sześcienny. Pierwszorzędowym punktem końcowym był rozwój oportunistycznej choroby lub śmierci z dowolnej przyczyny. Ważnym wtórnym punktem końcowym była poważna choroba sercowo-naczyniowa, nerkowa lub wątrobowa. Czytaj dalej Przerwanie pod kontrolą CD4 + z leczenia przeciwretrowirusowego

Przerwanie pod kontrolą CD4 + z leczenia przeciwretrowirusowego ad 8

Skorygowany zarówno o najnowszy poziom HIV RNA, jak i najnowszą liczbę CD4 +, stosunki ryzyka dla oportunistycznych chorób i śmierci z przyczyn innych niż oportunistyczne wynosiły 1,7 (95% CI, 1,0 do 2,9) i 1,2 (95% CI, 0,7 do 2,2). ), odpowiednio; nieskorygowane, te współczynniki ryzyka wynosiły odpowiednio 3,6 (95% CI, 2,2 do 5,9) dla choroby oportunistycznej i 1,8 (95% CI, 1,1 do 2,9) na śmierć z przyczyn innych niż oportunistyczne. Dyskusja
Nasze dane wskazują, że ciągłe stosowanie terapii przeciwretrowirusowej przewyższa swoje epizodyczne stosowanie, ponieważ jest kierowane przez liczbę CD4 +, z terapią antyretrowirusową odroczoną aż liczba komórek CD4 + jest mniejsza niż 250 komórek na milimetr sześcienny. Wyższość strategii supresji wirusa, zaprojektowana w celu osiągnięcia maksymalnej i ciągłej supresji replikacji wirusa HIV z zastosowaniem terapii przeciwretrowirusowej, była widoczna w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego (choroba oportunistyczna lub śmierć z dowolnej przyczyny), jak również zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. powodują poważne choroby oportunistyczne i ważny wtórny punkt końcowy, poważna choroba sercowo-naczyniowa, nerek lub wątroby. Czytaj dalej Przerwanie pod kontrolą CD4 + z leczenia przeciwretrowirusowego ad 8

Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad 8

Znaleźliśmy trzy nowe substytucje nukleotydów, które skutkują substytucjami aminokwasów. Dwa prowadzą do konserwatywnych zmian aminokwasów: jeden w kodonie 11 (1 lGlu do 11Gln), a drugi w kodonie 31 (od 31 do 31). Trzecia zmiana aminokwasu w kodonie 49 (49Asp do 49His) jest względnie niekonserwatywną substytucją. Wszystkie trzy allele znaleziono u pacjentów z mięsakiem i zdrowymi populacjami kontrolnymi, które badaliśmy. Ten wariant allelu może mieć fenotypowe konsekwencje, ale nasze dane nie wykluczają, że jest to neutralny polimorfizm, ponieważ leży on poza konserwatywnymi regionami białka. Czytaj dalej Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad 8

Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad 5

W panelu C bezpośrednia analiza sekwencji genomu egzonu 7 genu p53 w próbce krwi od probandu, który był heterozygotyczny pod względem mutacji, wykazała, że mutacja wystąpiła w kodonie 248, gdzie przejście z guaniny do adeniny spowodowało kodon glutaminy. aby zastąpić normalny kodon argininy. OS oznacza osteosarcoma, raka piersi BC i RS mięsaka prążkowanokomórkowego. Spośród trzech pacjentów z mutacjami w linii płciowej i nietypowym wywiadem rodzinnym na raka, pierwsza była pacjentką z mięsakiem, który w swoim życiu miał dwa różne nowotwory pierwotne (Pacjent w Tabeli 1). W wieku 17 lat dostała diagnozę osteosarcoma na prawej kości udowej. Czytaj dalej Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad 5

Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad

Po pierwsze, zbadaliśmy możliwość, że przez analogię do siatkówczaka niektórzy pacjenci z mięsakami kości i tkanek miękkich i bez rodzinnych wywiadów nowotworowych mogą być nosicielami nowych mutacji w linii germinalnej w locus p53. Ta grupa może być nieodróżnialna od innych pacjentów z mięsakami w momencie rozpoznania pierwszego guza, ale będą oni nosili wysokie ryzyko wystąpienia dodatkowych nowotworów pierwotnych podczas ich życia i mogą przekazywać tę predyspozycję swojemu potomstwu. Po drugie, zbadaliśmy możliwość, że niektórzy pacjenci z mięsakiem, których osobista lub rodzinna historia raka sugerują predyspozycję do raka, ale którzy niekoniecznie pasują do kryteriów zespołu Li-Fraumeni, noszą mutacje genu p53 w linii płciowej. Wreszcie, nasze badanie pozwala na bezpośrednie porównanie klinicznych objawów choroby w dwóch grupach pacjentów z mięsakiem: tych, którzy niosą mutacje genów p53 z linii germinalnej i tych, którzy tego nie robią. Odpowiedzieliśmy na te pytania, badając 196 pacjentów z mięsakiem pod kątem mutacji w linii płciowej genu p53, stosując kombinację amplifikacji genomowego DNA z reakcją łańcuchową (PCR), analizę z polimorfizmem konformacji pojedynczej nici (SSCP) i bezpośrednie sekwencjonowanie genomu . Czytaj dalej Częstość występowania i spektrum mutacji germinalnych genu p53 wśród pacjentów z mięsakiem ad

Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie

JEDNYM z najsilniejszych predyktorów kobiecego ryzyka raka sutka jest obecność choroby w jej najbliższej rodzinie, szczególnie jeśli krewny miał obustronny rak piersi1 2 3 lub miał chorobę we wczesnym okresie życia.3 4 5 6 7 8 9 Stowarzyszenie historii rodzinnej ze zwiększonym ryzykiem choroby nie można wytłumaczyć innymi cechami, takimi jak wiek w okresie menopauzy, wiek w okresie menarche, parytet lub liczba lat menstruacji.4, 6 7 8 Dowody sugerują raczej, że historia rodzinna modyfikuje wpływ innych znanych czynników ryzyka; zmniejszone ryzyko związane z późnym wiekiem w okresie menarche może być ograniczone do kobiet bez wywiadu rodzinnego z rakiem piersi, 4, 6, 10, podczas gdy skutki większego wieku w pierwszej ciąży, wiek w menopauzie lub menstruacja ponad 35 lata mogą być bardziej szkodliwe u kobiet z rakiem piersi w rodzinie.6, 10 11 12 Zainteresowanie czynnikami genetycznymi w raku sutka wzrosło dzięki ostatnim doniesieniom o powiązaniu genów podatności w wybranych rodzinach wysokiego ryzyka. Zespół Li-Fraumeni, którego rak piersi jest integralną cechą, został przypisany odziedziczonym mutacjom w genie p53.13. Związek ten nie został jednak wykazany w rodzinach z agregacją samego raka piersi.15 Powiązanie anonimowe markery na chromosomie 17q opisane przez Hall i wsp. [16] były ograniczone głównie do rodzin z przedmenopauzalnym rakiem piersi. To odkrycie zostało ostatnio potwierdzone w trzech dużych rodzinach z wczesnym początkiem raka sutka i jajnika17. Czytaj dalej Wpływ historii rodzinnej, rozkładu tkanki tłuszczowej i czynników reprodukcyjnych na ryzyko zachorowania na raka piersi po menopauzie

Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi ad 6

Czwarta zmiana, w rodzinie 49, dotyczyła germinalnej mutacji p53 w eksonie 9, wpływając na resztę aminokwasową, która jest konserwowana u ssaków, ale nie u niższych kręgowców.28 Dopóki funkcja biologiczna tej mutacji nie zostanie określona, musimy być ostrożni w interpretowaniu jej znaczenie. Ta mutacja reprezentuje niezwykłą sytuację mutacji p53 w linii płciowej, która jest związana zarówno z rakiem okrężnicy, jak i chłoniakiem nieziarniczym, chociaż mutacje somatyczne p53 często były identyfikowane w takich guzach.25, 29, 30 Próby wyjaśnienia wyższego ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów u osób, które przeżyły nowotwór wieku dziecięcego, były hamowane przez niepewność co do różnych czynników związanych z guzem pierwotnym, związanymi z nim niedoborami odporności, czynnikami genetycznymi i leczeniem. Znaczenie mutacji linii płciowej w genach supresorowych nowotworów po raz pierwszy wskazano w badaniach genów glejaka siatkówki.31 Ważne jest, aby pamiętać, że jedynymi pacjentami z retinoblastomem, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego guza, często osteosarcoma, są osoby z dziedziczną postać choroby.32 33 34 35 Zmutowane allele p53, które zidentyfikowaliśmy, kodują również zmienione białka, które najprawdopodobniej są nosicielami predysponującymi do rozwoju jednego lub więcej nowotworów we wczesnym wieku. Mechanizm działania tych nieprawidłowych białek na indukcję raka nie jest jasny. Dowody sugerują, że zmutowane białko p53 nie spełnia swojej normalnej funkcji jako negatywny regulator cyklu komórkowego, wyznaczając stadium transformacji komórkowej z powodu nagromadzenia innych zmian genetycznych i komórkowych. Czytaj dalej Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi ad 6

Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi czesc 4

Wskazano fenotypy złośliwe, a następnie wiek pacjentów w momencie rozpoznania nowotworów. Stałe symbole oznaczają osobników z dwoma nowotworami, symbole wyklutych osobników z pojedynczym rakiem, linie ukośne martwych osobników i dzikiego typu allel p53. Pokazano wiek badanych, raki i kodony, w których pojawia się mutacja p53. Liczby wewnątrz symboli oznaczają liczbę nietkniętych osób. ChC oznacza naczyniakomięsaka jajnika, LS liposarcoma, osteosarcomę OS, neuroblastom NB, raka piersi BC, guza mózgu BT, mięsaka tkanki miękkiej STS, raka żołądka GaC, chłoniaka nieziarniczego NHL, raka okrężnicy CoC i raka moczowodu UC. Czytaj dalej Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi czesc 4

Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi

Gen supresorowy p53 znajdujący się na krótkim ramieniu ludzkiego chromosomu 17,1, 2 koduje fosfoproteinę jądrową o masie cząsteczkowej 53 kb zaangażowaną w kontrolę proliferacji komórkowej.3 4 5 6 7 Mutacje nabyte w p53 są najczęstszymi nowotworami- specyficzne zmiany genetyczne zaobserwowane do tej pory, zidentyfikowane w większości głównych typów raka. 8, 9 Ponadto, mutacje linii płciowej w p53 zostały niedawno zidentyfikowane w rodzinach z zespołem Li-Fraumeni, rzadkim rodzinnym zespołem nowotworowym charakteryzującym się niezwykle wysoką częstością występowania mięsaki, przedmenopauzalne raki piersi i inne różnorodne nowotwory, w szczególności nowotwory mózgu, białaczki i raki nadnercza.10 11 12 13 14 15 Rodziny z zespołem Li-Fraumeni zostały opisane jako obejmujące proband z mięsakiem zdiagnozowanym we wczesnym okresie życia i dwiema bliskimi krewniaki z nowotworami, które rozwijają się przed osiągnięciem wieku 45,13 lat, 14 Ogólna częstotliwość mutacji p53 w linii płciowej jest nieznana, a specyficzna dla wieku i miejsca penetracja tych mutacji nie została odpowiednio zdefiniowana. Analiza statystyczna sugeruje, że 5 do 10 procent dzieci z mięsakami tkanek miękkich należy do rodzin z zespołem Li-Fraumeni, w których rozkład nowotworów najlepiej wyjaśnić na podstawie rzadkiej cechy autosomalnej dominującej. U nosicieli tej cechy prawdopodobieństwo, że rak inwazyjny rozwinie się przed 30 rokiem życia, szacuje się na 50%, w porównaniu z 1% w populacji ogólnej.16, 17
Przegląd fenotypów nowotworowych w rodzinach z zespołem Li-Fraumeni ujawnia wysoką częstość występowania drugich pierwotnych guzów u pacjentów, którzy przeżywają swój pierwszy nowotwór. 10, 11, 17 18 19 20 21 Pacjenci z siatkówczakiem, który jest wynikiem inaktywacji innego guza – gen supresorowy, również ma wysokie ryzyko wtórnych nowotworów. Czytaj dalej Mutacje genów p53 genu supresorowego p53 u dzieci i młodych dorosłych z wtórnymi nowotworami złośliwymi

Kontrolowany proces wymiany osocza i leukaperezy w zapaleniu wielomięśniowym i zapaleniu skórno-mięśniowym ad 6

Badanie to miało około 80 procent szans na wykrycie minimalnej (16 procent) poprawy siły mięśni w jednej lub obu aktywnych grupach terapeutycznych i 80 procent szans na wykrycie minimalnej (10 do 11 procent) poprawy zdolności funkcjonalnej w jednym badaniu. lub obie te grupy leczenia. Wyniki tego badania różnią się od wyników zgłaszanych w niekontrolowanych badaniach aferezy u pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym lub zapaleniem skórno-mięśniowym5 6 7, 9 oraz z kontrolowanych badań wpływu aferezy na pacjentów z innymi chorobami reumatycznymi. W kontrolowanych badaniach udokumentowano niewielkie i często krótkotrwałe, ale istotne statystycznie, postępy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych leukaferezą, 18 leukoplasmaferezą, 19, 20 lub wymianą osocza.21 Niektóre kontrolowane badania wymiany osocza u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i układowy toczeń rumieniowaty nie wykazał jednak skuteczności w tych chorobach.22, 23 Biorąc pod uwagę obecny koszt wymiany osocza (szacowany na od 918 USD do 220 USD za zabieg) i leukaferezy (szacowany na 440 USD do 900 USD na zabieg), ważne jest określenie sytuacji klinicznych, w których te zabiegi są korzystne, oraz tych, w których afereza nie jest skuteczną terapią.
Chociaż mogliśmy nie wykryć żadnych korzystnych odpowiedzi ze względu na specyficzny harmonogram procedur, które badaliśmy, niewielka liczba pacjentów w każdej grupie, rodzaj pacjentów, których leczono, lub inne czynniki, uważamy, że nasze badanie poprawia się wysiłki pod wieloma względami. Czytaj dalej Kontrolowany proces wymiany osocza i leukaperezy w zapaleniu wielomięśniowym i zapaleniu skórno-mięśniowym ad 6